Siirdeuuringud neuropsühhiaatrias tõid meditsiiniteadlastele riikliku teaduspreemia

Teadustöö teemal „Siirdeuuringud neuropsühhiaatrias: geneetiliselt muundatud katseloomadest skisofreeniaspektri häireteni inimestel“ tõi inimese füsioloogia professori Eero Vasara juhitavale kollektiivile riigi teaduspreemia arstiteaduse alal. Kollektiivi kuuluvad siirdemeditsiini kaasprofessor Mario Plaas, psühhiaatria kaasprofessor Liina Haring ja inimese füsioloogia kaasprofessor Mari-Anne Philips.

20 000 euro suurune aastapreemia anti Tartu Ülikooli meditsiiniteadlastele eelmise nelja aasta jooksul valminud ja avaldatud parimate teadustööde eest. Taotlusega seoses on avaldatud üksteist teadusartiklit ning kaitstud kuus doktoritööd.

Professor Vasara juhtimisel on kollektiiv viimase nelja aasta jooksul avaldanud teadustulemusi, mis on kokku võetavad kolme omavahel seotud alamteemana:

IgLON valkude perekond ja neuropsühhiaatrilised häired


Vastutav täitja on kaasprofessor Mari-Anne Philips

Füsioloogia osakonnas on IgLON perekonna neuraalseid adhesioonimolekule (Negr1, Lsamp, Ntm, Opcml ja IgLON5) uuritud juba üle 15 aasta ning olulisteks mudelorganismideks on olnud Lsamp-, Ntm- ja Negr1- puudulikud hiireliinid. Teadlased on kirjeldanud Lsamp, Ntm ja Opcml geenide anatoomilist ekspressioonimustrit määravat kaksik-promootori struktuuri, tuvastanud rakukultuuri katsetes IgLON valkude vastasmõjusid ning näidanud farmakoloogilistes käitumiskatsetes, kuidas IgLON valgud moduleerivad klassikaliste neurotransmitteritega seotud infoülekannet.

Viimastel aastatel avaldatud üle genoomsed seoseuuringud (GWAS) on kinnitanud, et NEGR1 geen kuulub nende paarikümne molekuli hulka, mis mõjutavad üldist soodumust väga laia spektri psüühikahäirete kujunemisel (nii depressioon, skisofreenia kui ka autism). NEGR1 ülesreguleeritust on Tartu Ülikooli teadlased näidanud skisofreeniahaigete post mortem frontaalkoores ning Negr1- puudulikkusega hiirte ajus on nad tuvastanud mitmeid skisofreeniale omaseid endofenotüüpe nagu fMRI analüüsil näidatud ajuvatsakeste laienemine ning mitmete ajuosade, sh hipokampuse, vähenenud maht.

Negr1 puudulikkusega hiirte hipokampuses esinev parvalbumiini-positiivsete lülineuronite arvu kadu viitab, et Negr1 on vajalik erutavate ja pärssivate neuronite suhte tasakaalustamiseks, mis on eeldus edukaks kohanemiseks keskkonnas. Lisaks kuulub NEGR1 geenilookus GWAS uuringute alusel kümne olulisima kehakaalu fenotüüpi määrava genoomse piirkonna hulka.

Meditsiiniteadlaste metaboloomika suuna tulemuste alusel on Negr1 mõjud ainevahetusele sõltumatud kehakaalu fenotüübist. Kokkuvõttes osutavad nende uuringud IgLON perekonna valkude väga suurele potentsiaalile neuropsühhiaatriliste häirete alusmehhanismide ja kaasuvate metaboolsete muutuste paremaks mõistmiseks ning vastavate haigusseisundite ennetamiseks ja raviks.  Wolframiini 1 (Wfs1) puudulikkusega rott kui loommudel diabeedi ja neurodegeneratsiooni uurimiseks


Vastutav täitja on kaasprofessor Mario Plaas

Kasutades eelkatsetes Wfs1-puudulikke hiiri leidsid teadlased, et GLP-1 (glükagooni-sarnase peptiid-1) agonisti eksenatiidi manustamine parandas neil hiirtel glükoosi metabolismi, korrigeerides Wfs1 puudulikkusest tingitud häiret insuliini väljutamises. Paralleelselt hiire mudeliga arendasid nad välja Wfs1 mutantse roti. Wfs1 geeni puudulikul rotil leidsid nad sarnaseid kõrvalekaldeid Wolframi sündroomi patsientidele: insuliinist sõltuv diabeet, optilise närvi ja ajutüve atroofia ning silma võrkkesta degeneratsioon.

Uuringute käigus leidsid nad, et laialtkasutatava diabeediravimi liraglutiidi, GLP-1 agonist, rakendamine pidurdab rottidel diabeedi väljakujunemist ja neurodegeneratiivsete muutuste tekkimist silma võrkkestas, vähendab ajutüve degeneratsiooni ja endoplasmaatilise retiikulumi stressi, hoiab ära oliivtuumades neuronite “tursumise” ning gliiarakkude aktivatsiooni. Need tulemused viitavad sellele, et GLP-1 agonist liraglutiid võib olla tõhus vahend Wolframi sündroomi sümptomite leevendamiseks Wolframi sündroomi patsientidel, mida kinnitavad ka esmased avaldamata andmed inimuuringutest. Skisofreeniaspektrihäire bioloogilised markerid


Vastutav täitja on kaasprofessor Liina Haring

Skisofreeniaspektrihäire uuringute raames on Tartu Ülikooli meditsiiniteadlased uurinud nii esmaspsühhoosi (FEP) kui ka kroonilise haiguse all kannatavaid patsiente. Põhieesmärgiks oli analüüsida põletiku ja metaboolsete markerite ning kasvufaktorite tasemeid patsientide vereproovides enne ja pärast seitse kuud ning viis aastat kestnud antipsühhootilist ravi.

Uurimistöö näitas esmaspsühhoosi patsientidel olulist põletikumarkerite tõusu võrreldes kontroll-isikutega. Antipsühhootilise ravi tulemusena patsientide vaimne seisund oluliselt paranes ja kadusid ka põletikumarkerite kõrvalekalded, kuid kõige sellega kaasnes kehamassiindeksi tõus ja viited metaboolse sündroomi arengule.

Võrdluseks uuritud kroonilised patsiendid (haiguse kestus üle kümne aasta) paistsid silma oluliselt suurenenud põletiku- ja osüdatiivse stressi markeritega. Peaaegu 40% patsientidest oli prediabeet või diabeet. Viis aastat peale ravi alustamist teostatud uuringud viitavad, et neil esmaspsühhoosi patsientidel esineb veelgi suurem kehamassiindeksi tõus ja sellega kaasnevad märkimisväärsed kõrvalekalded aminohapete ja biogeensete amiinide ainevahetuses. Näiteks tauriin, mille tase oli esmaspsühhoosi patsientidel tõusnud ja mille tase normaliseerus efektiivse antipsühhootilise ravi käigus, oli viiendaks aastaks jällegi jõudnud tasemeni, mis esinesid patsientidel haiguse alguses.

Seega on kaks ebameeldivat tendentsi: metaboolne sündroom süveneb ja antipsühhootiliste ravimite positiivsed efektid taanduvad. Kuigi patsientide vaimuhaiguse ägenemine tundub olevat kontrolli all, näib ära kaduvat ravimite positiivne mõju põletikuprotsessile. Siin ongi tõsine mõttekoht, kuidas toimida edasi. Kas diabeediravimite varajane rakendamine hoiaks ära haiguse arengu negatiivse kulu? See on kindlasti küsimus, millele tuleb vastus leida. 


Töörühm selgitas täpsemalt neuropsühhiaatriliste haiguste tekkemehhanisme, mõõtnud antipsühhootilise ravi mõju põletiku ja ainevahetuse markeritele. Samuti analüüsisid nad, kas diabeedi ravimitega on võimalik ära hoida skisofreeniahaigetel tekkivat metaboolset sündroomi ning oluliselt edenenud raske geneetilise harvikhaiguse Wolframi sündroomi mehhanismide mõistmise ja võimaliku ravi loomise suunas.

Vaata ERR Novaatorist, kes said teaduse elutööpreemia ja aastapreemiad teistes valdkondades.