Neuropsühhiaatria siirdeuuringute uurimisgrupp

Teadustöö põhifookus

Füsioloogia osakonnas on IgLON perekonna neuraalseid adhesioonimolekule (Negr1, Lsamp, Ntm, Opcml ja IgLON5) uuritud juba üle 15 aasta ning olulisteks mudelorganismideks on olnud Lsamp-, Ntm- ja Negr1-puudulikud hiireliinid. Oleme kirjeldanud Lsamp, Ntm ja Opcml geenide anatoomilist ekspressioonimustrit määravat kaksik-promootori struktuuri, tuvastanud rakukultuuri katsetes IgLON valkude vastasmõjusid ning näidanud farmakoloogilistes käitumiskatsetes, kuidas IgLON valgud moduleerivad klassikaliste neurotransmitteritega seotud infoülekannet. Viimastel aastatel avaldatud ülegenoomsed seoseuuringud (GWAS) on kinnitanud, et NEGR1 geen kuulub nende paarikümne molekuli hulka, mis mõjutavad üldist soodumust väga laia psüühikahäirete spektri kujunemisel (nii depressioon, skisofreenia kui ka autism).

NEGR1 ülesreguleeritust oleme näidanud skisofreeniahaigete post mortem frontaalkoores ning Negr1-puudulikkusega hiirte ajus oleme tuvastanud mitmeid skisofreeniale omaseid endofenotüüpe nagu fMRI analüüsil näidatud  ajuvatsakeste laienemine ning mitmete ajuosade, sh hippokampuse, vähenenud maht. Hippokampuses esinev parvalbumiini-positiivsete lülineuronite arvu kadu viitab, et Negr1 on vajalik erutavate ja pärssivate neuronite suhte tasakaalustamiseks, mis on eeldus edukaks kohanemiseks keskkonnas. Lisaks kuulub NEGR1 geenilookus GWAS uuringute alusel kümne kõige olulisema kehakaalu fenotüüpi määrava genoomse piirkonna hulka. Negr1-puudulikkusega hiiremudelil esinevad spetsiifilised kõrvalekalded ainevahetuses, samuti esineb neil kõrvalekaldeid veresuhkru ning lipiidide regulatsioonis.

Praegu on meie uurimistöö fookuses küsimused, kuidas NEGR1 valk osaleb samaaegselt nii psühhiaatriliste häirete kui ka kehakaalu ja metabolismi regulatsioonis. Meie käimasolevate katsete eesmärk on selgitada, kas NEGR1 omab eraldiseisvaid funktsioone kesknärvisüsteemis ja perifeersetes organites/kudedes, või on tegemist seotud mehhanismidega. Uuringute olulisus seisneb ka selles, et psühhiaatriliste häiretega kaasuvad sageli süsteemsed metaboolsed muutused, mida tuleb arvestada nende patsientide ravis. Kokkuvõttes on uuringute eesmärk selgitada neuropsühhiaatriliste häirete ja kaasuvate metaboolsete muutuste alusmehhanisme vastavate haigusseisundite paremaks mõistmiseks, ennetamiseks ja raviks.

Teadusgrandid

• Eesti Teadusagentuur: Potentsiaalsed biomarkerid esmase psühhoosiepisoodi ja skisofreenia spektrihäire diagnoosimiseks, prognoosimiseks ja ravi mõju hindamiseks: siirdemeditsiiniline lähenemine (professor Eero Vasar, GMVBS20067PR, 01.01.2020−31.12.2024)

Praegune olulisim koostöö

Eestis:

• SA Tartu Ülikooli Kliinikum, psühhiaatriakliinik
• Tartu Ülikool, bio- ja siirdemeditsiini instituut, patoloogilise anatoomia ja kohtuarstiteaduse osakond

Rahvusvaheliselt:

• prof  Michael K.E. Schäfer, Department of Anesthesiology, Focus Program Translational Neurosciences, Research Center for Immunotherapy, University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz, Germany

Viis olulisimat teadusartiklit viimasel viiel aastal

1. Kaare M, Mikheim K, Lilleväli K, Kilk K, Jagomäe T, Leidmaa E, Piirsalu M, Porosk R, Singh K, Reimets R, Taalberg E, Schäfer MKE, Plaas M, Vasar E, Philips M-A. High-Fat Diet Induces Pre-Diabetes and Distinct Sex-Specific Metabolic Alterations in Negr1-Deficient Mice. Biomedicines. 2021; 9(9):1148. doi.org/10.3390/biomedicines9091148 
2. Jagomäe T, Singh K, Philips MA, Jayaram M, Seppa K, Tekko T, Gilbert SF, Vasar E, Lilleväli K. Alternative Promoter Use Governs the Expression of IgLON Cell Adhesion Molecules in Histogenetic Fields of the Embryonic Mouse Brain. Int J Mol Sci. 2021 Jun 28;22(13):6955. doi: 10.3390/ijms22136955. PMID: 34203377; PMCID: PMC8268470
3. Bregin A, Kaare M, Jagomäe T, Karis K, Singh K, Laugus K, Innos J, Leidmaa E, Heinla I, Visnapuu T, Oja EM, Kõiv K, Lilleväli K, Harro J, Philips MA, Vasar E (2020). Expression and impact of Lsamp neural adhesion molecule in the serotonergic neurotransmission system. Pharmacol Biochem Behav; 198:173017
4. Singh K, Jayaram M, Kaare M, Leidmaa E, Jagomäe T, Heinla I, Hickey MA, Kaasik A, Schäfer MK, Innos J, Lilleväli K, Philips MA, Vasar E (2019). Neural cell adhesion molecule Negr1 deficiency in mouse results in structural brain endophenotypes and behavioral deviations related to psychiatric disorders. Sci Rep. 9(1):5457
5. Singh K, Loreth D, Pöttker B, Hefti K, Innos J, Schwald K, Hengstler H, Menzel L, Sommer CJ, Radyushkin K, Kretz O, Philips MA, Haas CA, Frauenknecht K, Lilleväli K, Heimrich B, Vasar E, Schäfer MKE. Neuronal Growth and Behavioral Alterations in Mice Deficient for the Psychiatric Disease-Associated Negr1 Gene. Front Mol Neurosci. 2018 Feb 9;11:30. doi: 10.3389/fnmol.2018.00030. PMID: 29479305