Akbar Zeb kaitseb doktoritööd „The novel mechanisms of Parkin-dependent mitophagy“

30. märtsil kell 14.00 kaitseb Akbar Zeb neuroteaduse erialal doktoritööd „The novel mechanisms of Parkin-dependent mitophagy" („Parkin-sõltuva mitofaagia uued mehhanismid“). 

Juhendajad:
professor Allen Kaasik, Tartu Ülikool
kaasprofessor Vinay Choubey, Tartu Ülikool
kaasprofessor Džamilja Safiulina, Tartu Ülikool

Oponent: 
professor Michelangelo Campanella, Londoni Ülikool (Ühendkuningriik)

Kokkuvõte
Väitekirja peamiseks eesmärgiks on selgitada, kuidas toimub rakus kahjustatud mitokondrite selektiivne eemaldamine ehk mitofaagia. Mitofaagia on hädavajalik „vigaste“ ja „vananenud“ mitokondrite eemaldamiseks ja mitokondrite populatsiooni kvaliteedi parandamiseks rakus. Hästi on teada, kuidas PINK1-PARKIN-sõltuv mitofaagia eemaldab oma elutsükli lõppu jõudnud depolariseeritud mitokondrid. Samas ei ole aga sisemembraani depolariseerumine ainsaks mitofaagia eeltingimuseks. Vigased mitokondrid võivad säilitada oma membraanipotentsiaali, kuid samas ikkagi toota suures koguses peremeesrakku kahjustavaid vabu radikaale. Seega peab rakk ellujäämiseks omama ka mehhanismi, millega eemaldada mitokondreid, mis on oma membraanipotentsiaali säilitanud, kuid oma funktsioone kaotamas. Teaduslikus kirjanduses on küll pikalt spekuleeritud, et vabade radikaalide üleküllus aktiveerib mitofaagia ja viib vigastest mitokondritest vabanemiseni, kuid selle võimalikku molekulaarset mehhanismi pole siiski näidatud. Käesoleva väitekirja põhifookus ongi seetõttu suunatud mitofaagia regulatsioonile reaktiivsete hapnikuühendite poolt.

Väitekirjas näidatakse, et juba suhteliselt mõõdukas mitokondriaalse superoksiidi ja vesinikperoksiidi ületootmine võib indutseerida KEAP1-sõltuvat mitofaagiat. KEAP1 (kelch like ECH associated protein 1) on üheks peamiseks rakusiseste reaktiivsete hapnikuühendite sensoriks. Oksüdatiivse stressi korral KEAP1 oksüdeerub ja dissotsieerub oma seostumispartneritest, sh ka PGAM5-st (PGAM family member 5, mitochondrial serine/threonine protein phosphatase), mis blokeerib PGAM5 lagundamise proteosoomide poolt. PGAM5 akumuleerumine viib omakorda mitokondrites mitofaagia indutseerimise eest vastutava PINK1 (PTEN induced kinase 1) akumuleerumiseni. Selle tulemusel liigub mitokondritesse teine mitofaagia seisukohalt ülioluline valk Parkin (parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase), mis viib lõppkokkuvõttes liigselt vabu radikaale tootvate mitokondrite eemaldamiseni ning raku mitokondripopulatsiooni kvaliteedi paranemiseni.

Väitekirja raames tuvastati uus täiendav lüli mitofaagia käivitamise mehhanismis, näidates, et Parkin interakteerub mitokondrite liikumise eest vastutavate Miro valkudega (ras homolog family member) mitofaagia varajaseimas etapis. Mitokondrites paiknevad Miro valgud on ilmselt inaktiivse Parkini nn dokkimiskohtadeks, hoides seega Parkinit potentsiaalsete substraatide vahetus läheduses ja hõlbustades seeläbi mitofaagiat.

Väitekirjas näidatakse ka seda, kuidas uute mitokondrite tekke eest vastutava PGC-1α (PPARG coactivator 1 alpha) üleekspressioon viib mitokondrite koguarvu suurenemiseni aksonites, mis viitab sellele, et neuronite aksonaalseks kasvuks on vajalik mitokondriaalne biogenees.

Arvestades PINK1, Parkini ning mitofaagia rolli Parkinsoni tõve patogeneesis on väitekirjas kirjeldatud mehhanismide teadmisest abi ka Parkinsoni tõve tekkemehhanismide mõistmisel. Kirjeldatud signaaliradade farmakoloogiline stimuleerimine võimaldab aktiveerida nõrgenenud mitofaagiat ja seeläbi kõrvaldada neuroneid kahjustavaid vigaseid mitokondreid.

Kaitsmine toimub Ravila 19–1006 ja MS Teamsis.