Metaboolse regulatsiooni uurimisrühm
Teadustöö põhifookus
Metaboolse regulatsiooni töögrupp uurib hüpoksia ja hüpotermia rolli metaboolsetes protsessides kasutades kombinatsiooni metaboloomikast, molekulaar- ja rakubioloogiast, geneetilistest mudelitest, biokeemilistest meetoditest ja unikaalsest gaasivoolude mõõtmise masinast.
Terapeutiline hüpotermia (32C) on üks lootustandvamaid akuutse isheemilise insuldi ravimeetodeid, kuid hüpotermia kaitsva efekti taga olevad molekulaarsed mehhanismid ei ole veel teada. Seni on kehatemperatuuri langetamist vaadeldud kui tegurit, mis vähendab metabolismi ja hapnikutarbimist. Meie viimased tulemused viitavad aga sellele, et sarnaselt hüpoksiale tekib hüpotermiale iseloomulik vastus raku füsioloogias spetsiifiliste molekulaarsete regulaatorite vahendusel. Meie tulemused näitavad esimest korda, et hüpotermia aktiveerib Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2), mis reguleerub antikosüdatiivset vastust rakkudes ning pakub kaitseb oksüdatiivse stressi vastu.
Reduktiivse stressi mõiste annab uudse perspektiivi isheemia reperfusiooni ja elektrontransportahela häirete aluspõhjuste uurimiseks. Reduktiivne stress on viimasel ajal pälvinud märkimisväärset tähelepanu teaduskirjanduses, kuna sellel on oluline roll reaktiivsete hapniku ühendite suurenemisel.
Meie töögrupp on loonud unikaalse masina, mis võimaldab jälgida samaaegselt reduktiivset jõudu tootvate (tsitraaditsükkel, CO2 voolu mõõtmine) ja tarbivate (hingamisahel, O2 voolu mõõtmine) protsesside tasakaalu, mida tehnilistelt põhjustel pole senini keegi märkimisväärselt teinud. Projekti peamiseks eesmärgiks on kaardistada metaboolsed tingimused, mis viivad rakkudes reduktiivse jõu kogunemiseni hüpoksias ja vabanemisele reperfusiooni algusetapis.
Käimasolevad projektid
- Hüpotermia poolt indutseeritud valkude tuvastamine, mis on seotud hüpotermiale iseloomuliku vastusega.
- VHL puudulikkus põhjustab neerurakkudes reduktiivset stressi.
- Meie hiljutised tulemused viitavad, et anoksia (hapniku puudus) vähendab CO2 aktiivsust 15-20%-ni algtasemest. Kuna anoksias hingamisahel ei tööta ja tsitraadist AcCoA tootmine nõuab ATP-d, mida anoksias on vähe, siis näib, et anoksias toimub redutseerivate ekvivalentide (NADH, NADPH, suktsinaat) ületootmine. Käimasolevad uurimistööd üritavad välja selgitada anoksilise CO2 tootmise ja reduktiivse stressiga seotud molekulaarseid ja metaboolseid protsesse.
Teadusgrandid
- Eesti Teadusagentuur: Uus hüpotermia poolt reguleeritud faktor, HIF1B, ja selle terapeutiline potentsiaal (teadur Kattri-Liis Eskla, GMVBS24069PS, 01.01.2024−31.12.2028)
Praegune olulisim koostöö
Eestis:
- Tartu Ülikool, bio- ja siirdemeditsiini instituut, patofüsioloogia osakond
Rahvusvaheliselt:
- prof Daniel A. Tennant, University of Birmingham, Institute of Metabolism and Systems Research, Hypoxia and Metabolism Group, UK
Olulisemad teadusartiklid
- Eskla KL, Vellama H, Tarve L, Eichelmann H, Jagomäe T, Porosk R, Oja V, Rämma H, Peet N, Laisk A, Volke V, Vasar E, Luuk H. Hypothermia Alleviates Reductive Stress, a Root Cause of Ischemia Reperfusion Injury. Int J Mol Sci. 2022 Sep 3;23(17):10108. doi: 10.3390/ijms231710108. PMID: 36077504; PMCID: PMC9456258.
- Westbrook RL, Bridges E, Roberts J, Escribano-Gonzalez C, Eales KL, Vettore LA, Waler PD, Vera-Siguenza E, Cuozzo F, Eskla KL, Vellama H, Shaaban A, Nixon C, Luuk H, Lavery GG, Hodson D, Harris A, Tennant DA.Proline Synthesis Through PYCR1 is Required to Support Cancer Cell Proliferation and Survival in Oxygen-Limiting Conditions. Cell Reports. 2021.
- Eskla KL, Porosk R, Reimets R, Visnapuu T, Vasar E, Hundahl CA, Luuk H. Hypothermia augments stress response in mammalian cells. Free Radic Biol Med. 2018 Jun;121:157-168. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.571. Epub 2018 Apr 25. PMID: 29704622.
- Ilmjärv S, Hundahl CA, Reimets R, Niitsoo M, Kolde R, Vilo J, Vasar E, Luuk H. Estimating differential expression from multiple indicators. Nucleic Acids Res. 2014 Apr;42(8):e72. doi: 10.1093/nar/gku158. Epub 2014 Feb 27. PMID: 24586062; PMCID: PMC4005682.
